Cốt truyện trong Rise of Incarnates có phần khá giống với series X-men của Marvel khi xoay quanh những dị nhân sở hữu khả năng đặc biệt, những người này được coi là các "Incarnates". Tuy nhiên, những dị nhân này lại rơi vào tầm ngắm của các chính phủ, khi có nhiều nước muốn bắt giam để lợi dụng sức mạnh của các dị nhân này nhằm mục đích bất chính. Do vậy, các dị nhân này sẽ phải cùng liên minh lại với nhau để chống lại âm mưu của chính phủ.

4 nhân vật đầu tiên trong Rise of Incarnates đã được giới thiệu, đó là Dr. Gasper Watteau, tiến sĩ điên có khả năng triệu hồi zombie; Terrance Blake, kẻ có khả năng triệu hồi ra một cỗ máy to lớn tên Ares để hỗ trợ; Mireia Vaentin, nữ dị nhân có khả năng biến hình để gia tăng tốc độ cho bản thân, giúp cô có thể nhanh chóng chặt đối thủ ra làm nhiều mảnh. Nhân vật cuối cùng được giới thiệu là Jedrek, kẻ có khả năng biến hình thành trạng thái chúa quỷ Mephistophetes.